北京大学血液病研究所,北京大学人民医院慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞紊乱增殖性疾病。发病年龄通常大于60岁。该病进展缓慢,典型症状(包括贫血,出血问题,感染等)通常于疾病出现数年之后才出现。由于尚无根治性的治疗药物,存在疾病活跃的情况才需要治疗。因此,治疗目标也主要是控制疾病进展、缓解症状。近年来新药的研发已经可以为多数患者带来更深程度的疗效,未来CLL的治疗目标应该是尽量减少乃至清除所有的肿瘤性淋巴细胞,直至达到治愈。以下就CLL的患者及亲朋好友准备了一些CLL的基础知识。什么是白血病? 不同类型的肿瘤起源于不同类型的细胞。而所有肿瘤的共同特点是:肿瘤细胞是不受正常调控的一类细胞。具体说就是肿瘤细胞的生长增殖过度不受控制,有些不能正常分化成熟,有些不能正常死亡,所有这些都导致肿瘤细胞是飞快生长、没有功能,甚至出现异常功能的细胞,可以严重影响机体机能。白血病是一类骨髓细胞发生了肿瘤化的疾病。白血病细胞来源于骨髓,然后进入到血液循环之中。白血病有不同的类型,相应的类型预后和治疗方法不同。我们还要了解一下正常血液的基础知识。正常的血液是如何构成的?1、血细胞:在显微镜下可见,占到血液的40%。血细胞主要分为以下3种类型: 1)、红细胞:因为红细胞血液才呈现为红色。一滴血包含大约500万个红细胞。红细胞包含一种称为血红素的化学物质,它与氧结合,随着血液循环将氧从肺带到身体的各个部位。 2)、白细胞:有不同的类型,包括:中性白细胞,单核细胞,嗜酸性细胞,嗜碱性细胞,和淋巴细胞。他们是免疫系统的构成部分,主要功能是防御感染。 3)、血小板:体积很微小,主要功能是止血。2、血浆:是血液中的液体组分,占到血液的60%。血清的主要构成是水,但是也含有多种不同的蛋白质和其他化学物质,如抗体、酶、脂肪、盐类等。3、血清:当血液从身体内溢出时(或者将血液样本放置于洁净试管中),血细胞和一些血清蛋白质凝结成块,其余的透明状液体称为血清。血细胞是怎样生成的?1、骨髓血细胞在红骨髓中由干细胞生成。宽大扁平的骨骼如盆骨和胸骨,包含了大部分红骨髓。为了持续造血,除了骨髓健康以外,我们还需要饮食摄取营养物质,包括铁和维生素。2、造血干细胞造血干细胞是非常早期阶段(不成熟)的细胞。在骨髓中主要有两种类型:髓系造血干细胞和淋巴系造血干细胞。它们起源于更早期的“多能”干细胞。造血干细胞可以分裂并生产新的干细胞。一部分新的干细胞仍然以干细胞形式存在,而其他的干细胞可以发生分化成熟,经历不同的成熟阶段(前体细胞)直至形成成熟的血细胞。成熟的血细胞在骨髓中生成后就释放到血液循环之中。3、血液生成人体每天生成数以百万计的血细胞。每种细胞都有它预定的生命周期,比如红细胞正常情况下生存大约120天。一些白细胞则只生存几小时或者几天,另一些会更久。每天都有数百万的血细胞会死亡并分解。血细胞的生存和消亡之间通常都有一个良好的平衡。有很多因素会帮助维持这种平衡,例如,血液中的激素和骨髓中的化学物质如细胞因子等会帮助调控血细胞的生成数量。主要的白血病种类:-急性淋巴细胞白血病ALL-慢性淋巴细胞白血病CLL-急性髓性白血病AML-慢性髓性白血病CML这四类疾病又都有不同的亚型。除此之外,还有一些罕见类型的白血病。让我们来做一下名次解释:-急性:疾病发生进展迅速。-慢性:疾病发生进展缓慢(即使在没有治疗的情况下)。什么是慢性淋巴细胞白血病? 慢性淋巴细胞白血病(CLL,被很多医生和患者简称为慢淋)患者会生成许多异常的B淋巴细胞。这些淋巴细胞在显微镜下看上去是正常细胞,但实际上已经失去正常功能了。这些异常淋巴细胞计数过多的原因是它们的生存时间过长——在正常的淋巴细胞生命周期结束后没有死亡。与急性白血病不同,即便是在没有治疗的情况下进展也十分缓慢。什么样的人会得慢性淋巴细胞白血病? 亚洲的发病率约是欧美人群的1/10。男女比例约2:1。可以有家族史。什么会导致慢性淋巴细胞白血病?慢性淋巴细胞白血病是在基因学异常以及环境因素的双重作用下发病的。可能参与疾病发生的环境因素包括:吸烟、苯及芳香化合物、除草剂等。慢性淋巴细胞白血病的症状有哪些? 多数患者在诊断时没有症状,因为常规体检或者偶尔因其他原因检查血细胞计数发现异常。一般以白细胞增多为主,其中主要是淋巴细胞。患者还可以存在淋巴结和脾脏肿大。患者可以发现颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大。如果完善CT或B超检查,还可以有纵隔或腹腔淋巴结肿大。进一步疾病进展还可以发生:-贫血 乏力、心慌、活动耐力下降等。可以出现皮肤粘膜苍白。-血小板减少 可以发生牙龈出血以及其他出血相关问题。皮肤可以有出血点、瘀斑。-感染 可以反复发生呼吸道、消化道、皮肤感染等。其他症状还可以包括:体温升高、盗汗和体重减轻。自身免疫性血细胞减少患者体内的异常淋巴细胞可能会产生针对红细胞或血小板的抗体,从而破坏红细胞或血小板,导致溶血和自身免疫性血小板减少。慢性淋巴细胞白血病的转化 约有1/6的患者会发生大细胞转化。一旦发生转化,疾病会快速进展,症状会很快变得严重起来,治疗反应往往很差,预后不良。慢性淋巴细胞白血病是如何诊断和评估的?血细胞计数和分类会显示大量淋巴细胞。它们在显微镜下看起来是成熟的小淋巴细胞,因而需要进一步的检验来确诊。流式细胞学检查(细胞免疫表型分析) 对血液或骨髓中的淋巴细胞进行表面分子的详细检测。有助于慢淋的确诊,并排除其他来源于小B细胞的肿瘤。某些分子如ZAP-70、CD38的水平可以提示患者的预后。染色体检查和FISH检测有助于找到特殊的细胞遗传学异常。在诊断上可以进一步除外具有特殊染色体异常的小B细胞肿瘤如套细胞淋巴瘤,并且特殊异常对患者的治疗及预后非常重要。基因学检测 对肿瘤细胞进一步鉴定,明确是否存在一些特殊的基因异常,如TP53突变以及IGHV突变等可以影响到治疗与预后。骨髓穿刺和活检 诊断慢性淋巴细胞白血病来说,骨髓检查并不是必需的。但是很多情况下必须进行骨髓检查来排除其他疾病。因此为了明确诊断,减少误诊可能,骨髓检查甚至淋巴结的活检是必要的。骨髓穿刺活检术是一个小手术,一般手术部位会选取患者臀部隆起的髂骨突出部位,在局部麻醉后,穿刺采集少量骨髓血标本或应用活检针取少量骨髓组织进一步完善相关的多种检查。其他检查血液学检查还包含生化检查、自身抗体筛查、病毒学检查等。影像学检查包括B超、CT等用于评估肝脾、淋巴结肿大的具体情况。慢性淋巴细胞白血病的分期 常用的分期方法有两种:Binet 分期:-A期,淋巴结肿大的部位少于3处。-B期,有3处或更多部位的淋巴结肿大。-C期,红细胞数量减少(贫血)或血小板减少,或二者兼有。Rai 分期:0期,外周血淋巴细胞计数>15×10^9/L,骨髓中淋巴细胞比例>40%,低危I期,0期+淋巴结肿大,中危II期,0-I期+肝和/或脾脏肿大,中危III期,0-II期+血红蛋白<110g/L或红细胞压积<33%< span="">,高危IV期,0-III期+血小板<100×10^9/L,高危慢性淋巴细胞白血病治疗 许多慢性淋巴细胞白血病患者疾病进展缓慢,肿瘤负荷小,可以长期无症状。因此很多患者可以长期观察无需治疗。在当前,除了异基因造血干细胞移植,没有根治性的治疗手段。因此需要充分评估各种治疗风险与获益,在适当的时间开始治疗。慢性淋巴细胞白血病患者的治疗目标首先是缓解肿瘤相关症状,尽量清除白血病细胞,以期骨髓造血恢复正常,患者可以进入长期的无疾病进展状态。主要的治疗方式是化疗,有时候也需要采取其他治疗方式。什么样的患者需要治疗呢?0期(仅有淋巴细胞计数的升高):不需要治疗。-1期(淋巴细胞计数升高并且出现淋巴结肿大):如果患者没有症状,可以不进行治疗。也可以对快速肿大的淋巴结进行放疗或者进行全身化疗。2期(淋巴细胞计数升高,淋巴结肿大,肝、脾肿大):如果患者基本上没有症状,仍然可以不进行治疗。如果开始治疗,方法包括化疗、脾脏或者淋巴结的局部放疗,还有进入临床试验。3期(淋巴细胞计数升高并且出现贫血;可以伴有淋巴结、肝、脾肿大):治疗可以包括:化疗、脾区放疗、脾切除术、全身放疗、造血干细胞移植以及临床试验。4期(淋巴细胞计数升高伴有血小板减少;可以伴有淋巴结、肝、脾肿大和贫血):这一期的治疗选择与3期基本相同。治疗方法有哪些呢?化疗 口服或静脉应用具有细胞毒性药物杀灭肿瘤细胞。嘌呤类似物如:氟达拉滨以及烷化剂如:苯丁酸氮芥、环磷酰胺是常用化疗药物。可以联合或单独应用。单克隆抗体 单克隆抗体不是化疗药物,而是小分子蛋白质,可以与异常的淋巴细胞结合,比较特异性地杀灭异常淋巴细胞。单克隆抗体常与化疗药物联合使用,可以协同增加疗效。常用的单克隆抗体有CD20单克隆单体:利妥昔单抗。二代CD20单抗:Ofatumumab和Obinutuzumab。有些耐药患者可以应用CD52单克隆抗体Alemtuzumab。放疗 在患者没有化疗条件或者化疗不敏感的情况下,可以进行放疗,解决单一部位的巨大淋巴结以及巨脾带来的压迫症状。类固醇类药物 可以用于联合化疗。也可以用于治疗自身免疫性血细胞减少。新制剂 随着对B细胞受体通路研究的进展,近年来小分子药物治疗慢淋的疗效显著,倍受关注。其中一些已经通过美国食品药品管理局的批准在美国上市。例如Ibrutinib,Idelalisib。针对白血病微环境的药物如来那度胺在许多研究中显示了很好的疗效。还有很多新药正在临床研究阶段,但是已经明确会有非常好的应用前景,例如Bcl-2抑制剂ABT-199等。 造血干细胞移植 部分年轻高危慢性淋巴细胞白血病患者有时也会被推荐进行造血干细胞移植。 支持治疗 慢性淋巴细胞白血病患者需要及时控制并发症,比如及时抗感染治疗,输注红细胞或者血小板等。慢性淋巴细胞白血病的管理与预后尽管常规药物不能治愈慢性淋巴细胞白血病,但是该疾病属于惰性淋巴瘤,大多数患者预后良好。诊断后疾病稳定无需治疗的患者仍需要及时完善危险度评估,并且在专业医生的指导下观察病情。在需要治疗的患者,联合免疫化疗及新药治疗可以让大多数患者长期疾病保持稳定,回归到工作与生活中去。温馨提示:慢性淋巴细胞白血病发病年龄较大,往往患者的基础疾病较多。请不要把所有患者的不适都考虑是慢性淋巴细胞白血病导致的,而一味地追求强烈的抗肿瘤治疗。应当仔细排查原因,许多慢性淋巴细胞白血病患者的最终死亡原因是与血液系统疾病无关的其他疾病。专业介绍北京大学人民医院、北京大学血液病研究所长期以来从事急、慢性白血病的诊疗及研究工作,具有专业完善的临床实验室以及专业的临床队伍。由黄晓军教授和杨申淼副主任医师完成的亚洲慢性淋巴细胞白血病的综述文章近期在血液学的权威性综述杂志BLOOD REVIEWS发表。全球顶级慢性淋巴细胞白血病专家Rai教授高度评价文章的全面性与可读性,认为这篇综述将在很长时间内成为慢性淋巴细胞白血病研究者的学习资料。由所长黄晓军教授作为主要研究者进行的亚太地区依鲁替尼(Ibrutinib)对比美罗华治疗难治/复发慢性淋巴细胞白血病的研究目前正在招募患者。以慢淋、淋巴瘤为主要研究方向的杨申淼副主任医师协助黄教授进行相关研究。杨申淼医生的门诊时间:周二下午 慢淋、淋巴瘤门诊;周三上午 专家门诊。
诊断如果存在其他肿瘤疾病的患者诊断原发骨髓纤维化应特别慎重。因为其他肿瘤包括骨髓瘤、淋巴瘤等由于肿瘤本身原因可以同时伴有骨髓纤维化。在这些情况下,基础疾病治疗后骨髓纤维化可以逆转。同样,骨髓肉芽肿性疾病,如组织胞浆菌病和肺结核也可能导致骨髓纤维化。BCR/ ABL基因重排检测:用于除外慢性粒细胞白血病。JAK2V617F突变检测:大约50–60%的患者阳性[14,15, 16] 。鉴别诊断慢性粒细胞性白血病毛细胞白血病组织胞浆菌病骨髓增生异常综合征真性红细胞增多症原发血小板增多症结核治疗原则原发骨髓纤维化的治疗主要是支持治疗。包括输血。血小板增多可以给与羟基脲。低危、无症状的患者可以观察不予治疗。药物治疗JAK1和JAK2抑制剂,ruxolitinib(Jakafi):基于COMFORT-1和COMFORT-2试验的结果,2011年11月美国食品和药物管理局(FDA)批准该药用于治疗骨髓纤维化。前期COMFORT-1试验中,中危-2或高危骨髓纤维化患者随机分为ruxolitinib(15mg或20mg口服,每日两次)和安慰剂两组。主要终点是用CT或MRI评估治疗24周时脾脏体积缩小≥35%的患者比例。最终达到这一疗效终点的患者比例为41.9%,安慰剂组只有0.7%。[17]。COMFORT-II试验是一项随机的III期研究,比较ruxolitinib与当前最有效治疗方法治疗原发和继发性骨髓纤维化患者的疗效。主要终点是治疗48周由MRI评价脾脏体积减少35%的患者的比例。结果提示达到主要终点的有效率为28%,而其他治疗组为0%。[18]。进一步的随访显示ruxolitinib提高了骨髓纤维化患者的总体生存时间。其他药物如羟基脲、干扰素、克拉屈滨、白消安主也常用于控制白细胞增多、血小板增多或脏器肿大。应用时应注意毒性。干扰素可以替代羟基脲治疗。特别是在<45岁的年轻患者。总体反应率为50%。在血细胞增多的患者疗效好[ 19 ]。强烈化疗可以用于诱导疾病缓解。但是并不能获得血液学缓解,不能改变疾病进程。雄激素和糖皮质激素可以用于治疗严重贫血和用于改善症状。治疗有效率约为30%。沙利度胺联合泼尼松:低剂量沙利度胺(50mg)联合泼尼松比高剂量沙利度胺副作用减低。但是治疗过程中部分患者白细胞或血小板计数显着增加,通常发生在4-8周,此时可能需要额外的降细胞治疗[ 20,21,22,23,24,25,26,27 ]。低剂量的沙利度胺联合强的松治疗21例有症状的骨髓纤维化患者,临床有效率为62%(13例)[ 20 ]。10例患者存在红细胞输血依赖,7(70%)例改善和4(40%)例不再输血依赖。8例伴血小板减少的患者(血小板计数<100×109/L),6(75%)例血小板计数升高≥50%。21例患者中4例(19%)脾脏大小减少50%以上。 来那度胺可以用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征中的5q-综合征。研究显示:来那度胺的治疗68例症状性骨髓纤维化患者,贫血的总体反应率为22%;脾大为33%;血小板减少为50%[28]。 新的治疗骨髓纤维化的药物正在研究中。包括法尼基转移酶抑制剂[ 29,30 ]、酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂[ 31,32 ]和Janus激酶2(JAK2)抑制剂。虽然沙利度胺和来那度胺可以缓解骨髓纤维化患者贫血,但是周围神经病变及骨髓抑制的副作用限制了它们的应用。新一代的免疫调节剂——Pomalidomide可以减低毒性并增强抗肿瘤和免疫调节的作用Pomalidomide可以有效治疗骨髓纤维化相关贫血。II期多中心,随机,双盲研究设计了4个研究组,包括pomalidomide 2mg/d加安慰剂,pomalidomide 2mg/d加强的松,pomalidomide 0.5mg/d加强的松,和强的松加安慰剂[ 33 ]。pomalidomide持续给药28天为一疗程共12个疗程。在前3个疗程,强的松(30mg/d)之后予以减量。84例骨髓纤维化相关贫血患者进行了随机,20例患者获得了疗效,其中15例不再输血依赖。有效率在4个组分别为23%,16%,36%和19%。疗效反应较持久(范围,3.2-16.9个月)。伴或不伴JAK2基因突变和细胞遗传学异常并不影响疗效。3级以上毒性罕见,包括:中性粒细胞减少(9%,16%,5%和5%)、血小板减少(14%,16%,9%和5%)和血栓形成(9%,5%,0%和0%)。骨髓纤维化的患者Akt/mTOR通路也有活化。1/2期的临床研究将mTOR抑制剂依维莫司用于治疗39例高危或中危的原发或继发骨髓纤维化患者[ 34 ]。2期研究对30例患者进行疗效评价。最高10mg/d的剂量之下没有发现剂量限制性毒性。最常见的毒性反应为1-2级口腔粘膜炎。脾脏快速并持续缩小,22%的患者脾脏缩小超过50%;44%的患者脾脏缩小超过30%。69%和80%的患者全身症状和皮肤瘙痒获得完整缓解。临床反应与JAK2 V617F突变量无关,与CD34 +细胞、细胞因子水平也不相关。而已知mTOR的作用目标:CCDN1 mRNA和磷酸化p70s6k水平,以及WT1基因水平可能与疗效相关。异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是原发骨髓纤维化的根治性治疗手段。骨髓纤维化在异基因移植后可以回退,有移植后获得持久缓解的报道。但是血红蛋白<10 g/dl、核型异常、骨硬化症和老年是移植的不良预后因素。以HLA相合同胞作为供者的移植,1年的死亡率为30%。最近研究显示,非清髓性移植可能降低早期死亡率从而提高总体疗效。脾切除术脾切除术可以用于治疗门静脉高压症、输血依赖的进展性贫血或羟基脲治疗无效的症状性脾大。脾切除术还用于严重的血小板减少。但是,疗效并不持续。骨髓纤维化的患者脾切除术后并发症的发生率明显增高,包括:感染、出血和血栓。死亡率在9%-38%不等。脾切除术后还可能会出现明显的肝肿大和血小板增多症。据报道脾切除术后AML的转化率升高,可达55%,而未进行脾切除术的患者只有27%。脾切除术是骨髓纤维化转化为AML的独立的危险因素。放疗放疗可用于治疗有症状的髓外造血。也用于治疗肿瘤或骨膜炎引发的疼痛。脾区照射对脾大或脾梗死有治疗反应,但是疗效短暂(中位疗效持续时间为6个月)[35]。脾照射后,25%的患者可能会出现持续的全血细胞减少。此外,脾区放疗后进行脾切除术,发生腹腔内出血的风险非常高。因此,只在无手术适应症的患者进行脾区放疗。
流行病学原发骨髓纤维化是一个少见的疾病。在美国的年发病率大约是0.5-1.5/100,000。全球的发生率目前还不清楚。原发骨髓纤维化似乎在白种人更为常见。此外,德系犹太人的患病率也较高。男性略多于女性。但是,在儿童患者中女性的发病率是男性的2倍。原发骨髓纤维化在各年龄段都可以发病。诊断时的中位年龄是65岁。22%的患者年龄低于56岁。儿童原发骨髓纤维化通常发生在3岁以内。病因原发骨髓纤维化患者,造血系统的改变最为显著。由于髓外造血也可累及其他器官系统。研究表明原发骨髓纤维化患者髓系细胞由克隆性干细胞分化。但是,骨髓成纤维细胞、T细胞是多克隆的。过度骨髓纤维化的病因仍不清楚。血小板、巨核细胞和单核细胞是分泌多种细胞因子,如转化生长因子β(TGF -β)、血小板来源的生长因子(PDGF)、白细胞介素1(IL)、表皮生长因子(EGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)。可以导致成纤维细胞生成和细胞外基质的增殖。此外,血管内皮细胞增殖和骨髓微血管生长可能是由于TGF-β和bFGFβ造成的。新生血管形成是慢性骨髓增殖性疾病的主要标志。大约70%的骨髓纤维化患者骨髓中的微血管密度升高。在原发骨髓纤维化患者的骨髓和髓外造血部位都有新生血管形成。血清血管内皮生长因子的水平升高是新生血管生成增加的主要机制。危险因素绝大多数患者找不到特别的诱因。辐射、某些造影剂和工业溶剂(例如,苯,甲苯)可能会增加患病危险[1-4]。 研究发现,慢性髓系增殖性肿瘤患者继发的血液和非血液肿瘤发生率增加。与一般人群发病率比,原发性血小板增多症患者的危险度为1.2;真性红细胞增多症患者的危险度为1.6;慢性粒细胞白血病患者的危险度为1.6[5]。 预后原发骨髓纤维化患者的中位生存时间是3.5-5.5年。5年生存率是年龄和性别相匹配的一般人群的一半。10年生存率不到20%[6]。原发骨髓纤维化患者常见的死亡原因是感染、出血、心功能不全,脾切除术相关并发症以及白血病转化。20%的原发骨髓纤维化的患者会在10年内发生白血病转化。高龄和贫血是生存的不良预后因素。肾功能不全、肝功能不全和血栓形成也是死亡的常见原因。其他不良预后的因素还包括:高代谢症状、白细胞增多(白细胞计数范围10000-30000 /μL)、白细胞减少、外周血可见原始细胞、幼稚粒细胞数增多、血小板减少(血小板计数<100000/μL)、染色体核型异常。原发骨髓纤维化患者骨髓中血管明显增多。研究报道约70%的患者骨髓内微血管密度增加,并且是患者生存独立的不良预后因素。危险度评分原发骨髓纤维化由一个评分系统来提示预后[7]。这一系统采用2个不良预后因素:血红蛋白小于10g/dl和白细胞小于4000 /μL或大于30000 /μL。没有危险因素的患者属于低危,两个因素都存在的属于高危,存在单一一个危险因素属于中等危险度。中位生存时间在低、中、高危组分别为93个月,26和13个月。低危患者伴有染色体核型异常者预后比正常核型差(中位生存期分别为50个月和112个月)。有报道称白细胞增多(>30000 /μL)和异常核型增加了急性髓系白血病(AML)的转化危险。原发性骨髓纤维化动态国际预后评分系统(DIPSS)包含5个危险因素,是总体生存的预后因素:年龄大于65岁血红蛋白水平低于10g/dl白细胞计数高于25 x109/L外周血原始细胞≥1%全身症状2011年的一项研究评价了染色体核型、血小板计数和输血状况与DIPSS的预后价值。结果发现,无论是不良的染色体核型或血小板减少都是无病生存的不良预后指标[8]。
概述原发骨髓纤维化是造血干细胞的克隆性疾病[ 1,2,3,4 ]。与慢性粒细胞白血病(CML),真性红细胞增多症、原发性血小板增多症并列,都属于骨髓增殖性肿瘤[ 5 ]。本病的特征是贫血、骨髓纤维组织增生、髓外造血。外周血可见泪滴样红血细胞,存在肝脾肿大。约7%的患者可以发生门静脉高压。病因可能是脾脏显著增大造成门脉血流增加,而细小门静脉血栓性闭塞导致肝内梗塞。可以相应出现静脉曲张性出血或腹水。肝门静脉可以有血栓形成。症状性门静脉高压可以通过脾切除术加或不加门体分流术来控制。脾梗死可以出现急性或亚急性左上腹痛,可向左肩部放射,可伴恶心、发热。症状是自限性的,可以持续数日。治疗上主要镇痛对症为主。髓外造血可以累及任何器官。症状取决于受累的器官或部位。可能会出现消化道道出血、脊髓压迫症、癫痫发作、咯血和/或积液。 原发骨髓纤维化患者也可以发生感染性并发症。患者还可以出现骨质增生、肥大性骨关节病。也可能会出现骨膜炎,产生显着的疼痛和不适。可能需要非甾体类抗炎药(NSAIDs)或阿片类镇痛药进行对症。患者尿酸过高,可以生产痛风或尿酸结石。需要予以别嘌呤醇有效控制尿酸水平。 症状原发骨髓纤维化的患者有四分之一可以没有症状,因体检发现脾大或血细胞计数异常而就诊。患者症状一般与贫血、脾大、高代谢状态、髓外造血、出血、骨骼变化、门静脉高压和相关免疫异常。贫血可以是无效造血、红细胞发育不良和脾功能亢进的结果。贫血可以导致易疲劳、虚弱、呼吸困难和心悸。 脾脏肿大可以导致早饱、左上腹不适。脾梗死、脾周围炎或包膜下血肿可以造成严重的左上腹或左肩疼痛。偶尔,患者可能出现结肠压力相关的腹泻。高代谢状态可以造成体重减轻、盗汗、低热。可以出现痛风和尿酸肾结石。原发骨髓纤维化患者四分之一都可以出现出血症状。严重程度各异,从皮肤瘀点到威胁生命的消化道出血都有发生。血小板功能障碍、获得性V因子缺乏症、血小板减少症、弥散性血管内凝血(DIC)、食管静脉曲张、消化性溃疡等都是导致出血的可能原因。 髓外造血可能引起的症状根据受累器官不同而不同,包括:消化道出血、脊髓压迫、癫痫发作、血尿、腹水、心包积液、胸腔积液、咯血、呼吸衰竭等。门静脉高压症可能会显著增加脾门静脉血流,降低肝血管的顺应性。可以发生腹水、食道胃底静脉曲张、消化道出血和肝性脑病。肝门静脉血栓形成也是可以出现的并发症。原发骨髓纤维化的患者也可以出现骨质硬化,有可能会引发严重的关节和骨骼疼痛。半数原发骨髓纤维化的患者存在体液免疫异常。可以检测到许多自身抗体和循环免疫复合物,有淀粉样变的报道。由于免疫缺陷,最常见的感染部位是肺。体征90%的原发骨髓纤维化患者存在脾大。脾脏大小的程度各不相同。35%的患者存在巨脾。60-70%原发骨髓纤维化患者存在肝脏肿大。60%的患者可见面色苍白。其它的阳性发现还可以包括:瘀点、瘀斑(20%),淋巴结肿大(10-20%),门静脉高压症的表现(10 %)等。实验室检查全血细胞计数(CBC)与外周血涂片检查:外周血可见泪滴样红细胞。有时还可以见到大血小板和巨核细胞碎片。原发骨髓纤维化患者可以出现贫血,>60%的患者血红蛋白浓度可以小于10g/dl。贫血原因包括血液稀释、无效红细胞生成、脾大脾功能亢进等。由于消耗增加,可以出现叶酸缺乏导致贫血。四分之一的患者可以出现白细胞减少;三分之一的患者可以出现白细胞增多。外周血可以见到原始细胞和Pelger-Huet细胞。血小板增多比血小板减少更为常见。15%的患者可以出现DIC。常无症状,但是血小板和凝血因子可以减少;纤维蛋白降解产物可以增加。DIC可以导致手术时出血过多。所以术前必须进行DIC检查。影像学检查骨骼X线片显示不均一的骨密度增高。X线片上显示密度不等。超声或CT扫描显示肝、脾肿大。 骨髓穿刺和活检进行骨髓穿刺和活检有助于原发骨髓纤维化的诊断。 组织学检查50%的患者可以出现骨髓穿刺干抽。确诊必须进行骨髓活检。活检标本显示骨髓增生活跃,巨核细胞增多。具有诊断意义的还有网状纤维增多。网硬蛋白分布不均。巨核细胞可以呈丛分布也可能出现发育不良。骨髓血窦扩张,常有血管内造血。肝活检标本通常显示正常组织学或微小的门静脉纤维化。可以发生门静脉血栓性病变。肝静脉血栓形成也可以发生。遗传学、分子学检查50-60%的患者可以出现染色体异常。染色体核型异常提示预后不良。骨髓细胞遗传学、荧光原位杂交(FISH)、聚合酶链反应(PCR)检查有助于除外慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征或其他慢性髓系疾病。但是原发骨髓纤维化的患者骨髓往往“干抽”,很难获得充足标本进行相关检查。
患者:父亲才五十多岁,2010年9月确诊为慢淋,随后定期检查血象,白细胞高时是服用单药瘤可然。上一次服瘤可然是2012年7月初结束的。到现在没有再吃药了。近日查血液分析显示,白细胞计数10.65 红细胞计数4.60 血小板计数176 淋巴细胞计数6.6 中性粒细胞计数3.54 血沉6.0 手工分类:N:46% L:54%。家人想换更积极的治疗方案。越早治疗是否疗效会越好? 北京大学人民医院血液病研究所杨申淼: 早期慢淋的治疗以观察等待为主。因为目前研究发现,提早治疗不能为患者的生存带来任何益处,反而可能带来治疗相关的不良反应。绝大多数慢淋患者在疾病早期不存在什么症状,此时开始治疗不能改善生存,反而因治疗可以造成脏器损伤或是增加感染的机会,降低生活质量。因此慢淋患者的治疗指征还是需要严格把握的。 一旦疾病进展需要治疗,目前首选的治疗方案是美罗华联合氟达拉滨和环磷酰胺的RFC方案。不仅具有高缓解率而且明确延长患者的生存时间。如果有经济能力的患者,届时可以进行这样的治疗。建议完善遗传学和分子学检查,查找是否存在11q-或17p-以及TP53异常的情况,又助于对患者的危险度进行评估。存在17p-或TP53异常的一般情况允许的患者建议化疗获得最大疗效后早期进行异基因造血干细胞移植。